Genes de riesgo de cáncer de mama: análisis de asociación en más de 113.000 mujeres

Genes de riesgo de cáncer de mama: análisis de asociación en más de 113.000 mujeres

Los resultados de este estudio definen los genes que son clínicamente más útiles para su inclusión en paneles de predicción del riesgo de cáncer de mama, y también proporcionan estimaciones de los riesgos asociados con las variantes de truncamiento de proteínas, para guiar el asesoramiento genético.

 

N Engl J Med, 04/02/2021Breast Cancer Risk Genes — Association Analysis in More than 113,000 Women”.

ANTECEDENTES: Se utilizan ampliamente las pruebas genéticas para la susceptibilidad al cáncer de mama, pero para muchos genes, la evidencia de una asociación con el cáncer de mama es débil, las estimaciones de riesgo subyacentes son imprecisas y faltan estimaciones de riesgo específicas de subtipo fiables.

MÉTODOS: Usamos un panel de 34 genes de susceptibilidad putativos para realizar la secuenciación en muestras de 60.466 mujeres con cáncer de mama y 53.461 controles. En análisis separados para variantes de truncamiento de proteínas y variantes raras de sentido erróneo en estos genes, estimamos las razones de probabilidad para el cáncer de mama en general y los subtipos de tumores. Evaluamos las asociaciones de variantes de sentido erróneo según el dominio y la clasificación de patogenicidad.

RESULTADOS: Las variantes de truncamiento de proteínas en 5 genes (ATM, BRCA1, BRCA2, CHEK2 y PALB2) se asociaron con un riesgo de cáncer de mama en general con un valor de P de menos de 0,0001. Las variantes de truncamiento de proteínas en otros 4 genes (BARD1, RAD51C, RAD51D y TP53) se asociaron con un riesgo de cáncer de mama en general con un valor de P de menos de 0,05 y una probabilidad de falso descubrimiento bayesiano de menos de 0,05. Para las variantes de truncamiento de proteínas en 19 de los 25 genes restantes, el límite superior del intervalo de confianza del 95% de la razón de posibilidades para el cáncer de mama en general fue inferior a 2,0. Para las variantes de truncamiento de proteínas en ATM y CHEK2, las razones de probabilidad fueron más altas para la enfermedad con receptor de estrógeno (ER) positivo que para la enfermedad con ER negativo; para las variantes de truncamiento de proteínas en BARD1, BRCA1, BRCA2, PALB2, RAD51C y RAD51D, las razones de probabilidad fueron más altas para la enfermedad con ER negativo que para la enfermedad con ER positivo. Las variantes raras de sentido erróneo (en conjunto) en ATM, CHEK2 y TP53 se asociaron con un riesgo de cáncer de mama en general con un valor de P de menos de 0,001. Para BRCA1, BRCA2 y TP53, las variantes de sentido erróneo (en conjunto) que se clasificarían como patógenas de acuerdo con los criterios estándar se asociaron con un riesgo de cáncer de mama en general, siendo el riesgo similar al de las variantes de truncamiento de proteínas.

CONCLUSIONES: Los resultados de este estudio definen los genes que son clínicamente más útiles para su inclusión en paneles para la predicción del riesgo de cáncer de mama, así como también proporcionan estimaciones de los riesgos asociados con las variantes de truncamiento de proteínas, para guiar el asesoramiento genético. (Financiado por European Union Horizon 2020 programs y otros).