Éxito de la expresión del factor VIII después de la transferencia del gen AAV para la hemofilia A

Éxito de la expresión del factor VIII después de la transferencia del gen AAV para la hemofilia A

La expresión sostenida del factor VIII en 16 de los 18 participantes que recibieron vector el viral adenoasociado (AAV) en investigación (SPK-8011) permitió la interrupción de la profilaxis y una reducción de los episodios hemorrágicos. No se informaron problemas importantes de seguridad.

 

N Engl J Med, 18/11/2021Multiyear Factor VIII Expression after AAV Gene Transfer for Hemophilia A”.

ANTECEDENTES: El objetivo de la terapia génica para pacientes con hemofilia A es impartir de forma segura la expresión estable del factor VIII a largo plazo que mejore de manera predecible el sangrado con el uso de la dosis de vector más baja posible.

MÉTODOS: En este ensayo de fase 1-2, infundimos un vector viral adenoasociado (AAV) en investigación (SPK-8011) para la expresión de factor VIII en los hepatocitos en 18 hombres con hemofilia A. Se inscribieron cuatro cohortes de dosis; la cohorte de dosis más baja recibió una dosis de 5 × 1011 genomas de vector (vg) por kilogramo de peso corporal, y la cohorte de dosis más alta recibió 2 × 1012 vg por kilogramo. Algunos participantes recibieron glucocorticoides dentro de las 52 semanas posteriores a la administración del vector, ya sea para prevenir o para tratar una supuesta respuesta inmune de la cápside de AAV. Los objetivos del ensayo incluyeron la evaluación de la seguridad y eficacia preliminar del SPK-8011 y de la expresión y durabilidad del factor VIII.

RESULTADOS: La mediana del período de observación de seguridad fue de 36,6 meses (rango, 5,5 a 50,3). Ocurrieron un total de 33 eventos adversos relacionados con el tratamiento en 8 participantes; 17 eventos estuvieron relacionados con vectores, incluido 1 evento adverso grave, y 16 relacionados con glucocorticoides. Dos participantes perdieron toda la expresión del factor VIII debido a una respuesta inmune celular de la cápside anti-AAV que no era sensible a la supresión inmune. En los 16 participantes restantes, se mantuvo la expresión del factor VIII; 12 de estos participantes fueron seguidos durante más de 2 años, y una prueba de factor VIII de una etapa no mostró una disminución aparente en la actividad del factor VIII a lo largo del tiempo (media [± DE] actividad del factor VIII, 12,9 ± 6,9% del valor normal a 26 a 52 semanas cuando los participantes no estaban recibiendo glucocorticoides frente a 12,0 ± 7,1% del valor normal a> 52 semanas después de la administración del vector; intervalo de confianza [IC] del 95%, −2,4 a 0,6 para la diferencia entre pares emparejados). Los participantes tuvieron una reducción del 91,5% (IC del 95%, 88,8 a 94,1) en la tasa de hemorragia anualizada (tasa media, 8,5 eventos por año [rango, 0 a 43,0] antes de la administración del vector frente a 0,3 eventos por año [rango, 0 a 6.5] después de la administración del vector).

CONCLUSIONES: La expresión sostenida del factor VIII en 16 de los 18 participantes que recibieron SPK-8011 permitió la interrupción de la profilaxis y una reducción de los episodios hemorrágicos. No se informaron problemas importantes de seguridad. (Financiado por Spark Therapeutics and the National Heart, Lung, y el Blood Institute; ClinicalTrials.gov numbers, NCT03003533 y NCT03432520).