Seguimiento multianual de la terapia génica AAV5-hFVIII-SQ para la hemofilia A

Seguimiento multianual de la terapia génica AAV5-hFVIII-SQ para la hemofilia A

La terapia génica con el vector AAV5-hFVIII-SQ en personas con hemofilia A obtiene un beneficio sostenido, medido por una reducción sustancial en las tasas de eventos hemorrágicos y la interrupción completa del uso profiláctico del factor VIII en todos los participantes que habían recibido 4 × 1013 vg por kilogramo o 6 × 1013 vg por kilogramo de la terapia génica.


La terapia génica mediada por virus adenoasociados (AAV) se está investigando como opción terapéutica para las personas con hemofilia A. Los datos de eficacia y seguridad incluyen 3 años de seguimiento después de una sola administración de AAV5-hFVIII-SQ.

Métodos: Informamos de eficacia duradera, seguridad a largo plazo y resultados clínicos y biológicos en 15 adultos con hemofilia A grave (nivel de factor VIII, ≤1 UI por decilitro) que habían recibido una infusión única de AAV5-hFVIII-SQ a varios niveles de dosis. Evaluamos el nivel del factor VIII, la tasa anualizada de eventos hemorrágicos, el uso del factor VIII, la seguridad, la cinética de expresión y los marcadores biológicos de la transducción de AAV por hasta 3 años.

Resultados: Tres años después de la infusión, dos participantes (uno que había recibido 6 × 1012 genomas de vectores [vg] por kilogramo de peso corporal y otro que había recibido 2 × 1013 vg por kilogramo) tenían una expresión de factor VIII de menos de 1 UI por decilitro, evaluado en ensayo cromogénico. Siete participantes (que habían recibido 6 × 1013 vg por kilogramo) tenían una expresión mediana de factor VIII de 20 UI por decilitro; la mediana del número de eventos de sangrado tratados anualizados fue de 0, y la mediana del uso de factor VIII exógeno se redujo de 138,5 infusiones a 0 infusiones por año. El sangrado en todas las articulaciones objetivo (articulaciones principales con ≥3 eventos hemorrágicos en 6 meses) se resolvió en esta cohorte (≤2 eventos hemorrágicos en 12 meses). Dos años después de la perfusión, seis participantes (que habían recibido 4 × 1013 vg por kilogramo) tenían una expresión mediana de factor VIII de 13 UI por decilitro; la mediana de la tasa anualizada de eventos hemorrágicos fue de 0, y la mediana del uso del factor VIII se redujo de 155.5 infusiones a 0.5 infusiones por año. El sangrado en las articulaciones objetivo se resolvió en cinco de seis participantes. Los perfiles farmacodinámicos del factor VIII reflejan el recambio celular en la sangre y los eventos moleculares que conducen a la estabilización del ADN episomal para la expresión persistente, hallazgos que son consistentes con las observaciones previas en dos sistemas modelo. La actividad de la proteína del factor VIII humano derivado de transgén (hFVIII) reflejó el hFVIII nativo en la capacidad hemostática. No se observó desarrollo de inhibidores, trombosis, muertes o cambios persistentes en las pruebas de función hepática.

Conclusiones: La terapia génica con el vector AAV5-hFVIII-SQ en participantes con hemofilia A obtiene un beneficio sostenido y clínicamente relevante, medido por una reducción sustancial en las tasas anualizadas de eventos hemorrágicos y la interrupción completa del uso profiláctico del factor VIII en todos los participantes que habían recibido 4 × 1013 vg por kilogramo o 6 × 1013 vg por kilogramo de la terapia génica. (Financiado por BioMarin Pharmaceutical).