Presencia de variantes genéticas en hombres jóvenes con COVID-19 grave

Presencia de variantes genéticas en hombres jóvenes con COVID-19 grave

Evaluación de las respuestas de interferón de tipo I y II (IFN) en células mononucleares de sangre periférica derivadas de pacientes y controles.

En esta serie de casos de 4 pacientes varones jóvenes con COVID-19 grave, se identifican variantes de pérdida de función raras del gen TLR7 en el cromosoma X que se asocian con respuestas deterioradas de la señalización de interferón de tipo I y II. Estos hallazgos preliminares proporcionan información sobre la patogénesis de COVID-19.

 

JAMA, 24/07/2020Presence of Genetic Variants Among Young Men With Severe COVID-19”.

 

La enfermedad grave por coronavirus 2019 (COVID-19) puede ocurrir en pacientes más jóvenes, predominantemente masculinos, sin afecciones médicas preexistentes. Algunas personas pueden tener inmunodeficiencias primarias que predisponen a infecciones graves causadas por el coronavirus 2 del síndrome respiratorio agudo severo (SARS-CoV-2).

Objetivo: Explorar la presencia de variantes genéticas asociadas con inmunodeficiencias primarias entre pacientes jóvenes con COVID-19.

Diseño, entorno y participantes: Serie de casos de parejas de hermanos sin historial médico que cumplan los criterios de selección de parejas de hermanos jóvenes (<35 años) ingresados en la unidad de cuidados intensivos (UCI) debido a COVID-19 grave. Cuatro hombres de 2 familias no relacionadas fueron ingresados en las UCI de 4 hospitales en los Países Bajos entre el 23 de marzo y el 12 de abril de 2020. La fecha final de seguimiento fue el 16 de mayo de 2020. Se incluyeron miembros de la familia disponibles para el análisis de segregación de variantes genéticas y como controles para experimentos funcionales.

Exposición: COVID-19 severo.

Medidas de resultados principales: Resultados de la secuenciación clínica rápida del exoma completo, realizada para identificar una posible causa monogénica. Posteriormente, se realizaron pruebas genéticas e inmunológicas básicas en células inmunes primarias aisladas de los pacientes y miembros de la familia para caracterizar cualquier defecto inmunitario.

Resultados: Los 4 pacientes varones tenían una edad media de 26 años (rango, 21-32), sin antecedentes de enfermedad crónica mayor. Anteriormente estaban bien antes de desarrollar insuficiencia respiratoria debido a COVID-19 grave, que requirió ventilación mecánica en la UCI. La duración media del soporte ventilatorio fue de 10 días (rango, 9-11); la duración media de la estancia en la UCI fue de 13 días (rango, 10-16). Un paciente falleció. La secuenciación clínica rápida del exoma completo de los pacientes y la segregación en los miembros de la familia disponibles identificaron variantes de pérdida de función del gen TLR7 cromosómico X. En los miembros de la familia 1, se identificó una deleción de 4 nucleótidos heredada por vía materna (c.2129_2132del; p. [Gln710Argfs * 18]); los miembros afectados de la familia 2 portaban una variante sin sentido (c.2383G> T; p. [Val795Phe]). En las células mononucleares primarias de sangre periférica de los pacientes, la señalización de interferón (IFN) tipo I posterior se reguló transcripcionalmente hacia abajo, de acuerdo a la medición de una disminución significativa de la expresión de ARNm de IRF7, IFNB1 e ISG15 en la estimulación con el imiquimod agonista TLR7 en comparación con miembros de la familia y controles. La producción de IFN-γ, un IFN tipo II, disminuyó en pacientes en respuesta a la estimulación con imiquimod.

Conclusiones y relevancia: En esta serie de casos de 4 pacientes varones jóvenes con COVID-19 grave, se identificaron variantes supuestas de pérdidas de función raras del TLR7 cromosómico X que se asociaron con respuestas de la señalización de interferón de tipo I y II deterioradas. Estos hallazgos preliminares proporcionan información sobre la patogénesis de COVID-19.