Premio Nobel de Medicina para los trabajos sobre cómo las células detectan el oxígeno y reaccionan a la hipoxia

Premio Nobel de Medicina para los trabajos sobre cómo las células detectan el oxígeno y reaccionan a la hipoxia

El Premio Nobel de Fisiología o Medicina 2019 se para tres científicos por su investigación sobre cómo las células detectan el oxígeno y reaccionan a la hipoxia, condiciones en las que el oxígeno es bajo en los tejidos.

 

El trabajo fundamental de fisiología ha llevado a una mejor comprensión de cómo se regulan más de 300 genes en el cuerpo, incluido el de la hormona eritropoyetina (EPO), que controla la producción de glóbulos rojos.


La detección de oxígeno es parte integral de muchas enfermedades y se están desarrollando numerosos medicamentos para alterar la respuesta de este sistema para diversos tratamientos, desde el cáncer hasta la anemia. “Las aplicaciones de estos hallazgos ya están comenzando a influir la forma en que se practica la medicina”, dijo Randall Johnson, del Instituto Karolinska en Suecia, que estudia hipoxia y estaba en el comité de selección de premios, en una conferencia de prensa en Estocolmo anunciando a los ganadores.


“Cómo se detecta el oxígeno, tanto en los tejidos normales como en los tumores, es un descubrimiento increíblemente importante que merece un Premio Nobel”, dice Amato Giaccia, investigador del cáncer de la Universidad de Oxford. “Es un aspecto fundamental de la naturaleza”. Muchos de los genes que se activan cuando el oxígeno es escaso también se activan en las células tumorales, señala.


Los tres nuevos premios Nobel son William Kaelin Jr en el Instituto de Cáncer Dana-Farber en Boston, Peter Ratcliffe de la Universidad de Oxford en el Reino Unido y Gregg Semenza de la Facultad de Medicina de la Universidad Johns Hopkins en Baltimore. El comité Nobel elogió al trío por “por sus descubrimientos sobre cómo las células perciben y se adaptan a la disponibilidad de oxígeno”.


En la década de 1980, los científicos ya sabían que los niveles bajos de oxígeno aumentaron la transcripción del gen de la hormona eritropoyetina (EPO) en el riñón, lo que a su vez aumentó la producción de glóbulos rojos que transportan oxígeno. Pero la forma en que el cuerpo percibió la falta de oxígeno no estaba clara.


En 1992, Semenza identificó una proteína que llamó factor inducible por hipoxia (HIF). Se une a la región reguladora del gen EPO cuando hay poco oxígeno. El HIF se compone de dos partes: HIF-1 alfa y HIF-1beta (o ARNT). Solo HIF-1alpha detecta oxígeno directamente y Semenza, Ratcliffe y Kaelin mostraron cómo, en líneas de investigación independientes: en condiciones normales de oxígeno, dos aminoácidos de la proteína HIF-1alpha son modificados químicamente por enzimas llamadas prolil hidroxilasas. El HIF-1 alfa modificado puede unirse a una proteína llamada VHL y ese complejo está marcado para su destrucción en el triturador de basura de la célula, el proteasoma.


En condiciones de bajo oxígeno, sin embargo, las enzimas que modifican químicamente el HIF-1 alfa se vuelven inactivas. En lugar de unirse a VHL y ser destruido, el HIF-1alpha migra al núcleo de la célula, donde se une con HIF-1beta y se une a ciertas partes del genoma, regulando la transcripción de cientos de genes, incluido el de EPO.


Kaelin, un investigador del cáncer, entró en el tema al investigar un síndrome hereditario, la enfermedad de von Hippel-Lindau, que aumenta el riesgo de ciertos tipos de cáncer. Es causado por mutaciones en el gen para VHL y Kaelin descubrió que las células cancerosas que carecen de la proteína activan los genes relacionados con la hipoxia.


Las conexiones del cáncer a este sistema de detección de oxígeno solo se han expandido. Algunos de los genes controlados por HIF son utilizados por las células tumorales para producir vasos sanguíneos para nutrirse, otros actúan directamente sobre la proliferación celular o metástasis. Varios compuestos que inhiben el HIF-1 alfa o el HIF-2 alfa estrechamente relacionado se están probando en ensayos clínicos para tratar pacientes con cáncer. Otra clase de medicamentos inhibe las enzimas que modifican el HIF (se denominan inhibidores de la prolil hidroxilasa HIF).


Uno de estos, el roxadustat, fue aprobado en China en 2018 para el tratamiento de la anemia en personas con enfermedad renal crónica. E incluso antes de eso, dos ciclistas fueron suspendidos por usar la sustancia para mejorar su rendimiento al aumentar la producción de glóbulos rojos.
Celeste Simon, bióloga celular de la Facultad de Medicina Perelman de la Universidad de Pensilvania en Filadelfia, dice que es difícil sobreestimar el papel que juega la hipoxia en la enfermedad. “La limitación de oxígeno es parte de prácticamente todas las enfermedades, no solo tumores sólidos o derrames cerebrales, sino inflamación, curación de heridas, enfermedad arterial periférica. Todo esto implica una disminución del oxígeno”. Ella dice que uno de los objetivos principales del campo ahora es demostrar que el conocimiento puede usarse para ayudar a los pacientes.


“Hay HIF en prácticamente todas las células del cuerpo, en el sistema nervioso, en los vasos sanguíneos, en el sistema inmunitario”, señala Johnson, quien también tiene un laboratorio en la Universidad de Cambridge. Su papel en el sistema inmune puede resultar particularmente crítico, dice, porque las células inmunes invaden el tejido inflamado, que generalmente es hipóxico. Pero también significa que cualquier manipulación de HIF tendrá numerosos efectos. “Estos medicamentos que influyen en la vía de la hipoxia serán muy potentes, pero también deberán analizarse con mucho cuidado”, dice Johnson.


Un artículo de 2004 en Science cubrió gran parte de la historia de su trabajo. Y en un artículo el mes pasado, Science visitó una ciudad en la cima de una montaña para explorar cómo los bajos niveles de oxígeno causan estragos en el cuerpo.


Ratcliffe, quien también tiene un puesto en el Instituto Francis Crick en Londres, se apresuraba para terminar una solicitud de subvención cuando recibió la noticia, según un tuit del comité Nobel.