Manteniendo la seguridad con las vacunas contra el SARS-CoV-2

Manteniendo la seguridad con las vacunas contra el SARS-CoV-2

Se necesitará una vigilancia cuidadosa de la seguridad de las vacunas a lo largo del tiempo, junto con la elucidación de los mecanismos de los eventos adversos en diferentes plataformas de vacunas contra el SARS-CoV-2, para informar un enfoque estratégico y sistemático de su seguridad.

 

N Engl J Med, 30/12/2020Maintaining Safety with SARS-CoV-2 Vaccines”.

Hasta la fecha, el desarrollo de vacunas de ARNm para la prevención de la infección por el síndrome respiratorio agudo severo del coronavirus 2 (SARS-CoV-2) ha sido una historia de éxito, sin problemas serios identificados en los ensayos clínicos de fase 3 en curso1. Los efectos secundarios locales menores como dolor, enrojecimiento e hinchazón se han observado con más frecuencia con las vacunas que con el placebo. Los síntomas sistémicos como fiebre, fatiga, dolor de cabeza y dolor muscular y articular también han sido algo más frecuentes con las vacunas que con el placebo, y la mayoría han ocurrido durante las primeras 24 a 48 horas después de la vacunación1. En los ensayos de las vacunas en fases clínicas 1-3 de ARNm de Pfizer – BioNTech y Moderna, se excluyeron los posibles participantes con antecedentes de una reacción alérgica a cualquier componente de la vacuna. Los estudios de Pfizer-BioNTech también excluyeron a los participantes con antecedentes de alergia grave asociada a cualquier vacuna (consulte los protocolos de los dos ensayos, disponibles con el texto completo de los artículos en NEJM.org, para conocer los criterios de exclusión completos)1,2. Los Los eventos adversos de hipersensibilidad estuvieron igualmente representados en los grupos de placebo (solución salina normal) y de vacuna en ambos ensayos1.

La Agencia Reguladora de Medicamentos y Productos Sanitarios (MHRA) del Reino Unido fue la primera en autorizar el uso de emergencia de la vacuna de ARNm de Pfizer-BioNTech. El 8 de diciembre de 2020, dentro de las 24 horas posteriores al inicio del programa de vacunación masiva del Reino Unido para trabajadores de la salud y adultos mayores, el programa informó casos probables de anafilaxia en dos mujeres, de 40 y 49 años de edad, que habían presentado alergias a alimentos y medicamentos, y llevaban epinefrina autoinyectable. El 11 de diciembre, la Administración de Alimentos y Medicamentos (FDA) emitió una autorización de uso de emergencia (EUA) para la vacuna de ARNm de Pfizer-BioNTech, y el lunes 14 de diciembre se inició la vacunación general de los trabajadores sanitarios. Una trabajadora sanitaria de 32 años en Alaska, que no tenía alergias conocidas, presentó una reacción anafiláctica dentro de los 10 minutos después de recibir la primera dosis de la vacuna. Los participantes que presentaron estos tres primeros casos notificados de anafilaxia no habrían sido excluidos de los ensayos clínicos de la vacuna de ARNm en base a sus antecedentes1,2. Desde el caso índice en Alaska, varios casos más de anafilaxia asociados con la vacuna de ARNm de Pfizer han sido informados en los Estados Unidos después de la vacunación de casi 2 millones de trabajadores sanitarios, y la incidencia de anafilaxia asociada con la vacuna de ARNm de Pfizer SARS-CoV-2 parece ser aproximadamente 10 veces mayor que la incidencia reportada con todas las vacunas anteriores, en aproximadamente 1 en 100.000, en comparación con 1 en 1.000.000, incidencia conocida y estable de anafilaxia asociada con otras vacunas. El EUA para la vacuna de ARNm de Moderna se emitió el 18 de diciembre, y actualmente es demasiado pronto para saber si se asociará un número similar de anafilaxias con esa vacuna; sin embargo, en este momento se ha informado una pequeña cantidad de casos potenciales de anafilaxia, incluido un caso el 24 de diciembre en Boston en un trabajador sanitario con alergia a los mariscos que llevaba epinefrina autoinyectable.

En respuesta a los dos casos de anafilaxia en el Reino Unido, la MHRA emitió una pausa en la vacunación con la vacuna de ARNm Pfizer – BioNTech SARS-CoV-2, para excluir a cualquier persona con antecedentes de reacción anafiláctica a cualquier alimento, medicamento o vacuna. Los Centros para el Control y la Prevención de Enfermedades (CDC) han emitido consejos relacionados con la administración de la primera o la segunda dosis de la vacuna de ARNm de Pfizer – BioNTech o Moderna, recomendando la exclusión de cualquier persona que tenga antecedentes de una reacción alérgica grave o inmediata (dentro de 4 horas) asociada con cualquiera de los componentes de la vacuna, incluido el polietilenglicol (PEG) y derivados de PEG como los polisorbatos3.

La anafilaxia es una reacción multisistémica grave de inicio rápido que puede provocar la muerte por asfixia, colapso cardiovascular y otras complicaciones4. Requiere un reconocimiento y tratamiento oportunos con epinefrina para detener la rápida progresión de los síntomas potencialmente mortales. La causa de las reacciones anafilácticas es la activación de los mastocitos mediante la unión de antígenos y la reticulación de IgE; los síntomas son el resultado de la respuesta del tejido a la liberación de mediadores como histamina, proteasas, prostaglandinas y leucotrienos, y típicamente incluyen rubor, urticaria, edema laríngeo, sibilancias, náuseas, vómitos, taquicardia, hipotensión y colapso cardiovascular. Los pacientes se sensibilizan a IgE por la exposición previa a antígenos. Las reacciones que se asemejan a los signos y síntomas clínicos de la anafilaxia, anteriormente conocidas como reacciones anafilactoides, ahora se denominan reacciones no mediadas por IgE porque no involucran a la IgE. Manifiestan las mismas características clínicas y respuesta a la epinefrina, pero ocurren por activación directa de mastocitos y basófilos, activación del complemento u otras vías y pueden ocurrir en la primera exposición. La triptasa suele estar elevada en sangre en la anafilaxia mediada por IgE y, en menor grado, en la activación de mastocitos no mediada por IgE, una característica que identifica a los mastocitos como fuentes de mediadores inflamatorios. Se utilizan pruebas cutáneas por punción e intradérmica y análisis de muestras de sangre para detectar IgE sérica para identificar al culpable específico del fármaco, aunque las pruebas carecen de un valor predictivo negativo del 100 %5. Las manifestaciones clínicas de los dos casos del Reino Unido y el caso de los EE.UU. son la expresión de anafilaxia: ocurrieron minutos después de las inyecciones, los síntomas fueron típicos y todos respondieron a la epinefrina. La aparición en la primera exposición no es típica de reacciones mediadas por IgE; sin embargo, la sensibilización preexistente a un componente de la vacuna podría explicar esta observación.

La anafilaxia es una condición tratable sin efectos permanentes. Sin embargo, la noticia de estas reacciones ha generado temor sobre los riesgos de una nueva vacuna en una comunidad. Estos casos de anafilaxia plantean más preguntas a las que responder; sin embargo, estas señales de seguridad son casi inevitables a medida que nos embarcamos en la vacunación de millones de personas, y destacan la necesidad de una “hoja de ruta de seguridad” sólida y proactiva para definir los mecanismos causales, identificar las poblaciones en riesgo de tales reacciones e implementar estrategias que permitan facilitar el manejo y la prevención (Figura 1)6.

Podemos estar seguros de que la anafilaxia asociada a la vacuna ha sido un evento poco frecuente, con un caso por millón de inyecciones, para la mayoría de las vacunas conocidas6. Las reacciones alérgicas agudas después de la vacunación pueden ser causadas por el antígeno de la vacuna, la proteína residual no humana o los conservantes y estabilizadores en la formulación de la vacuna, también conocidos como excipientes6. Aunque las reacciones locales pueden estar frecuentemente asociadas con el antígeno activo en la vacuna, las reacciones mediadas por IgE o anafilaxia históricamente se han asociado más típicamente con los componentes o productos inactivos del proceso de fabricación de la vacuna, como como huevo, gelatina o látex6.

Las vacunas de ARNm desarrolladas por Pfizer – BioNtech y Moderna utilizan un sistema portador de nanopartículas a base de lípidos que previene la rápida degradación enzimática del ARNm y facilita la administración in vivo1,2,7. Este sistema portador de nanopartículas a base de lípidos se estabiliza aún más con un polietileno conjugado lipídico de glicol (PEG) 2000 que proporciona una capa hidrófila que prolonga la vida media. Aunque la tecnología detrás de las vacunas de ARNm no es nueva, no hay vacunas de ARNm autorizadas y las vacunas Pfizer – BioNtech y Moderna son las primeras en recibir una EUA. Por lo tanto, no existe experiencia previa que informe la probabilidad o explique el mecanismo de reacciones alérgicas asociadas con las vacunas de ARNm. Es posible que algunas poblaciones tengan un mayor riesgo de activación de mastocitos no mediada por IgE o activación del complemento relacionada con el componente lípido o PEG-lípido de la vacuna. En comparación, las formulaciones como la doxorrubicina liposomal pegilada se asocian con reacciones a la infusión hasta en el 40% de los receptores; se presume que las reacciones son causadas por la activación del complemento que ocurre en la primera infusión, sin exposición previa al fármaco, y se atenúan con la segunda y posteriores inyecciones8.

El PEG es un compuesto que se utiliza como excipiente en medicamentos y ha sido implicado como una causa poco frecuente de “peligro oculto” de reacciones mediadas por IgE y anafilaxia recurrente9. La presencia del lípido PEG 2000 en las vacunas de ARNm ha generado preocupación sobre la posibilidad que este componente podría estar implicado en la anafilaxia. Hasta la fecha, ninguna otra vacuna que tenga PEG como excipiente se ha usado de forma generalizada. El riesgo de sensibilización parece ser mayor con los fármacos inyectables con PEG de mayor peso molecular; en los informes de casos se ha observado anafilaxia asociada con preparaciones intestinales que contienen PEG 3350 a PEG 4000 9,10. Los informes incluyen anafilaxia después de que un paciente estuvo expuesto a una preparación intestinal PEG 3350; posteriormente, se desarrolló anafilaxia en la primera exposición del paciente a una microburbuja de liposoma pegilado, el contraste de ecocardiografía perflutren PEGLip 5000 (Definity), que está etiquetado con una advertencia sobre reacciones de hipersensibilidad inmediata11. Para medicamentos como el acetato de metilprednisolona y la medroxiprogesterona inyectable que contienen PEG 3350, ahora parece que es más probable que el componente PEG sea la causa de la anafilaxia que el fármaco activo9,12. Para los pacientes con antecedentes de una reacción anafiláctica a la vacuna de ARNm del SARS-CoV-2 Pfizer-BioNTech, se desconoce el riesgo de anafilaxia con la vacuna Moderna de ARNm del SARS-CoV-2, cuyo sistema de administración también se basa en PEG 2000, pero con diferentes mezclas de lípidos respectivas (ver Tabla 1). También se desconocen actualmente las implicaciones para el uso futuro de las vacunas contra el SARS-CoV-2 con un portador de adenovirus y una subunidad proteica, que comúnmente se formulan con polisorbato 80, un tensioactivo y emulsionante no iónico que tiene una estructura similar al PEG6,13. Según las recomendaciones actuales de los CDC, todas las personas con antecedentes de una reacción anafiláctica a cualquier componente de las vacunas de ARNm del SARS-Cov-2 deben evitar estas vacunas, y esta recomendación excluiría actualmente a los pacientes con antecedentes de reacciones inmediatas asociadas con la PEG. También excluiría actualmente a los pacientes con antecedentes de anafilaxia después de recibir la vacuna BioNTech-Pfizer o Moderna, que deben evitar todas las vacunas de ARNm formuladas con PEG 2000 y todos los productos de polisorbato 80 inyectable y de PEG, hasta que se realicen más investigaciones y haya más información disponible.

Ahora estamos entrando en un período crítico durante el cual avanzaremos rápidamente mediante la vacunación por fases de varios subgrupos prioritarios de la población. En respuesta a los casos de anafilaxia asociados con la vacuna Pfizer – BioNTech en el Reino Unido, y ahora varios casos de anafilaxia en los Estados Unidos, los CDC han recomendado que solo las personas con alergia conocida a cualquier componente de la vacuna sean excluidas de la vacunación. Un enfoque sistemático de los casos de hipersensibilidad existentes y de los nuevos garantizará que nuestra estrategia mantenga la seguridad no solo para esta vacuna, sino para futuras vacunas de ARNm y SARS-CoV-2 con componentes compartidos o similares (Figura 1 y Tabla 1)6.

Solo en los próximos meses es probable que veamos al menos cinco nuevas vacunas en el mercado de EE.UU., con varias más en desarrollo (Tabla 1)13. Será crucial mantener la confianza del público para minimizar las dudas sobre las vacunas14,15. Como en cualquier programa post-EUA, se esperan eventos adversos que no fueron identificados en los ensayos clínicos. Además, es posible que las poblaciones que se han estudiado en ensayos clínicos no reflejen una predisposición a los eventos adversos que pueden existir en otras poblaciones16. Independientemente de la velocidad de desarrollo, se esperan algunos eventos adversos con todos los fármacos, vacunas y medicamentos. Afortunadamente, los eventos adversos inmunomediados son raros. Debido a que ahora estamos entrando en un período durante el cual millones, si no miles de millones de personas en todo el mundo van a estar expuestas a nuevas vacunas durante los próximos meses, debemos estar preparados para desarrollar estrategias para maximizar la efectividad y la seguridad a nivel individual y poblacional. El desarrollo de enfoques sistemáticos y basados en evidencia para la seguridad de la vacunación también será crucial, y los enfoques se cruzarán con nuestro conocimiento de la efectividad de la vacuna y la necesidad de revacunación. Cuando se observan efectos secundarios poco frecuentes que prevalecen en la población general (p. ej., los cuatro casos de parálisis de Bell informados en el grupo de prueba de la vacuna Pfizer-BioNTech), queda por determinar si realmente estaban relacionados con la vacuna1.

Si una persona tiene una reacción a una vacuna contra el SARS-CoV-2, ¿cuáles son las implicaciones para la seguridad de la vacunación con una vacuna contra el SARS-CoV-2 diferente? Además, ¿qué cuestiones de seguridad pueden impedir por completo la vacunación futura? De hecho, las vacunas de ARNm son una nueva tecnología prometedora, y la demostración de su seguridad es relevante para el desarrollo de vacunas contra varios otros virus de importancia mundial y muchos cánceres7. Para el futuro inmediato, durante una pandemia que aún está aumentando, es fundamental que nos centremos en enfoques seguros y eficientes para implementar la vacunación masiva. Sin embargo, en el futuro, estas nuevas vacunas pueden marcar el comienzo de una era de vacunación personalizada en la que podemos adaptar la vacuna más segura y eficaz a nivel individual y de población17. Además, puede ser un desafío la vigilancia y documentación posteriores a la vacunación. A nivel de salud pública, el Sistema de notificación de eventos adversos de vacunas (VAERS; https://vaers.hhs.gov.) es un sistema de notificación nacional diseñado para detectar problemas de seguridad temprana en las vacunas autorizadas, pero en el caso de Vacunas Covid-19, el sistema tendrá la misma función después de que se haya emitido un EUA. A nivel individual, será fundamental para la seguridad y eficacia individual un sistema que hará el seguimiento de la vacuna específica contra el SARS-CoV-2 recibida y proporcionará un medio para monitorear los posibles eventos adversos a largo plazo relacionados con la vacuna. V-safe (https://cdc.gov/coronavirus/2019-ncov/vaccines/safety/vsafe.html.) es una aplicación para teléfonos inteligentes diseñada para recordar a los pacientes que deben obtener una segunda dosis, y manejar los efectos secundarios relacionados con la vacuna Covid-19 cuando sea necesario.

En el mundo del Covid-19 y las vacunas, quedan muchas preguntas. ¿Cuáles son los correlatos de la inmunidad protectora después de una infección natural o vacunación? ¿Cuánto durará la inmunidad? ¿Limitará la inmunidad generalizada la propagación del virus en la población? ¿Qué componente de la vacuna es responsable de las reacciones alérgicas? ¿Son algunas vacunas menos propensas que otras a causar reacciones mediadas por IgE y no IgE? Se necesitará una vigilancia cuidadosa de la seguridad de las vacunas a lo largo del tiempo, junto con la elucidación de los mecanismos de los eventos adversos en diferentes plataformas de vacunas contra el SARS-CoV-2, para informar un enfoque estratégico y sistemático de su seguridad.